国家糖工程技术研究中心(National Glycoengineering Research Center, NGRC)于2007年4月13日经国家科技部批准列入2006年国家工程技术研究中心组建项目计划,2010年通过验收,并正式挂牌。
中心主管部门为山东省科技厅,依托单位为山东大学,是一个跨学院的由多学科人员组成的联合体,参加本中心工作的主要有山东大学生命科学学院、药学院和国家糖工程技术研究中心的部分教师、研究人员和管理人员,共36人,其中教授14人,副教授12 人,讲师10 人。中心在山东省生物药物研究院、保龄宝生物股份有限公司、山东龙力生物科技股份有限公司、山东福田药业有限公司分别设有产业化基地。
中心通过研究开发糖的工业规模制备和利用技术、分析与评价技术,搭建一个以糖为主要研发对象的工程化技术研究平台,围绕糖类生物质资源产生能源和化工产品、新型糖及其衍生物药物的研发以及功能糖的研制及其在食品、饲料、农药等方面的应用,面向企业规模生产的实际需要,促进糖科研成果向生产力转化,提高现有糖科技成果的成熟性、配套性和工程化水平,并不断地推出具有高科技含量、高增值效益的系列产品。中心促进基础研究的探索性与企业需求成果的成熟性相衔接,促进小而分散的研究与企业对成果要求的集成性相衔接,提高现有糖产品的技术含量,促进糖衍生产品的开发,促进糖制备、分析、评价及标准化技术研究,促进糖工程化技术人才的培养,降低糖产业化及工程化风险,占领糖工程技术研究开发高地,辐射和带动我国糖产业的全面发展。
中心组建目标:加强糖类资源的功能开发和资源利用,建立国家级工程技术中心,搭建糖类制备平台、糖类分析和评价平台、糖资源库平台、糖的信息交流平台,围绕能源资源糖、药物糖、功能糖三个方面的应用进行糖工程技术的研发和技术集成,缩短糖科研成果转化周期、刺激糖的自主创新研发、提升现有糖研究成果的成熟性、配套性和工程化水平,为我国糖科研成果的转化和产业化服务,推动我国糖科学技术的进步。
中心的总体目标:为促进中国糖产业发展,搭建平台、汇聚人才、激励创新、发展产业。中心立足山东、辐射全国、走向世界。中心作为依托单位和合作单位共同组成的相对独立的开放式机构,充分利用依托单位和合作单位现有资源和优势条件,实现优势互补、互惠互利、共同发展,形成技术、效益、人才三方面良性循环,成为全国糖工程化技术创新中心、成果开发和示范转化中心、人才培养中心、信息和合作交流中心,建成具有国际先进水平的国家糖工程技术研究中心,最终为推进我国糖研究技术进步、大幅度地提高经济和社会效益做贡献。
功能糖是对人、动物、植物具有特殊生理作用、单糖聚合数在2~10之间的寡糖为功能性低聚糖。功能性低聚糖的原料基础主要是农业生产中的大宗产品与废弃物,如淀粉、甘蔗渣、玉米芯、乳清等。功能性低聚糖作为新的生理活性物质,在营养与保健、畜牧养殖、植物生长调节及抗病害等方面具有极大的潜力,其开发已经发展成为一个涉及医学、化学、工程等学科,应用于食品、医药、饲料、农业各领域的重要产业。我国的低聚糖研发成绩斐然,现在已有100多种低聚糖产品。作为全国功能低聚糖的领军,山东省占据了国内市场的半壁江山。以山东省禹城为例,该市已发展起保龄宝、龙力、福田三大功能糖生产企业,成为国内生物功能性糖生产基地。保龄宝公司目前已经形成年产低聚异麦芽糖3万吨、功能糖8万吨的生产规模,是国内乃至国际最大的功能糖基地;龙力公司年产万吨的低聚木糖填补了国内空白,处于国际领先地位。福田公司建有山东省唯一一家木糖醇研究所,年产木糖醇10000吨畅销海内外。山东大学研制的农业专用壳寡糖-天达2116,不但可刺激植物生长,使农作物和水果蔬菜增产丰收,还可诱导植物的抗病性,对多种真菌、细菌和病毒产生免疫和杀灭作用,对小麦花叶病、棉花黄萎病、水稻稻瘟病、番茄晚疫病等病害具有良好的防治作用,在农业上应用具有高效、无公害等特点,发展这类产品对我国农业可持续性发展具有重要意义。天达2116作为生物农药和生物肥料已经进入应用阶段,推广农田应用面积达5000万亩。
本研究方向围绕功能糖方面的应用进行糖工程技术的研发和技术集成。主要研究项目为:
(1)国家自然基金项目“具有转糖基活性的a-D-半乳糖苷酶的分子改造”,2008-2010。
(2)国家863项目“分子改造糖苷酶转糖苷法制备低聚半乳糖技术”,2006 -2010。
(3)国家十五科技攻关计划项目“寡糖新产品开发应用--低聚半乳糖酶法合成及开发研究”,2004-2005。
(4)国家自然科学基金项目“双歧杆菌a-D-半乳糖苷酶转糖基作用的区域选择性研究”,2002-2004。
(5)863计划农业生物技术领域“促生、抗逆、防治病虫害的多功能生化-生物制剂研制与应用”,2002-2005。
(6)山东省科技厅项目“猕猴桃杀虫成分研究”,2006-2008。
(7)国家重点新产品计划项目“应天2号多功能制剂产业化研究”,2006-2008。
糖药物是具有生物活性的动物、植物、微生物和海洋生物来源的糖类化合物及其衍生物是一类重要的药物。糖结构的多样性决定了药物糖生物活性的多样性。
第一类药物糖为动物来源的多糖类药物,如肝素、低分子肝素、透明质酸、硫酸软骨素等黏多糖类化合物,是开发最早、临床应用广泛的多糖类药物。这类药物能够参与、影响和调控人体代谢和生理功能。例如肝素是一种来源于猪肠黏膜的硫酸化的糖胺聚糖,具有抗凝血活性,在心血管疾病的防治方面具有广泛的用途。据中国医药信息网报道,2006年肝素类药物的年销售额在30亿美元以上。肝素是我国最重要的生化原料药出口品种之一,据中国医药保健品进出口商会统计,2005年我国肝素及肝素亚类出口数量为96.97吨,同比增长49%,出口额为7527.32万美元,同比增长了54%。我国肝素共出口到36个国家和地区,主要出口市场是美国、德国、法国、意大利和印度,所占世界肝素原料药贸易份额高达87%。随着心脑血管疾病患者的增多,肝素的需求量仍将进一步增加,该产品市场发展潜力巨大。透明质酸是一种高分子非硫酸化糖胺聚糖,临床用于眼科手术用黏弹剂、滴眼液和骨科用关节滑液,2005年医用透明质酸应用的相关市场规模为5亿美元,预计透明质酸市场将以每年15%的比例持续增长。硫酸软骨素是一种来自动物软骨组织的硫酸化糖胺聚糖,临床用于消炎与治疗骨关节炎,2004年世界硫酸软骨素的市场份额约为10亿美元。
第二类药物糖为植物和微生物来源的多糖类药物,具有免疫调节和抗肿瘤活性。众所周知,尽管化疗药物是目前临床上治疗恶性肿瘤最常用的药物,但是这类药物在杀死肿瘤细胞多糖类药物一般无明显的毒副作用,所以越来越多的多糖药物用于肿瘤的治疗或辅助治疗。目前香菇多糖、裂褶菌多糖、灵芝多糖、茯苓多糖等真菌多糖以及黄芪多糖、人参多糖等高等植物多糖作为免疫调节和抗肿瘤(辅助)药物在临床上得到广泛的应用,效果显著。以香菇多糖为例,据2006年9月中国医药信息网报道,香菇多糖注射剂3年来销售额保持高速增长,年平均增长率达55%,2005年全国样本医院销售金额已达1.2亿元人民币,成为化疗治疗中的常用免疫增强剂。值得一提的是,近年来国内多家研究机构从中药中提取了大量的具有多种药理活性的多糖类药物,部分已经进入临床或临床前研究阶段,显示了良好的开发前景。
第三类药物糖为多糖类衍生物,如中国海洋大学开发的藻酸双酯钠(PSS)即为硫酸化修饰的海藻多糖。藻酸双酯钠自1986年在青岛成功实现产业化以来,目前全国生产厂家已达60余家,总产值已超过30亿元,利税10亿元。山东大学研制的低分子肝素、超低分子肝素等是利用化学法或酶法降解得到的新型糖类药物,表现出了较好的市场前景。
第四类药物糖为糖蛋白类药物。据统计,目前已获准用于临床和正在开发的蛋白质类药物83%是糖蛋白。主导当前全球生物技术药物市场的重组人促红细胞生成素(EPO)、干扰素、集落刺激因子和组织纤溶酶原激活剂均为糖蛋白药物。2005年仅EPO全球销售收入就高达105亿美元。糖基化对增加蛋白质的稳定性、提高药物生物利用度具有重要意义。此外人工调控和蛋白质类药物的糖基化还有望发现新型的具有完全自主知识产权的蛋白质类药物。
本研究方向围绕糖药物方面的应用进行糖工程技术的研发和技术集成。主要研究项目为:
(1)利用化学生物酶法大量合成岩藻糖基化寡糖及其水凝胶聚合物在医学中的应用,国家自然科学基金,2006-2008。
(2)糖生物学Ⅰ-糖酰胺酶的研究与应用,国家自然科学基金,2005-2007。
(3)糖基化β-干扰素的研究及开发应用,横向,2005-2007。
(4)N-糖苷内切酶F在酿酒酵母表面的高效表达,教育部博士点基金,2004-2006。
(5)LMWH-SOD结合物构效关系及其防治脑缺血再灌注损伤研究,国家自然科学基金,2003-2005。
(6)多硫酸寡糖抗哮喘分子作用机制的研究,国家自然科学基金,2004-2006。
糖是重要的资源和能源物质,每年约2000亿吨的碳被绿色植物固定,能量达3×1021 焦耳,相当于全世界每年消耗能量的10倍。利用生物技术可以将地球上数量最多的可再生生物质资源转化为简单糖类后进一步转变成能源(如燃料乙醇、生物柴油、氢等)和化工平台化合物(如有机酸、有机醇、酯类等)。能源紧缺已经成为二十一世纪全球尤其是中国这样的发展中人口大国可持续发展的主要瓶颈。以石油为例,一般认为以现在的开采速度,世界范围内的石油50年内将会枯竭,中国的石油资源则只能维持40年左右。开发新的能源已成为各国政府的重要课题,其中对可再生的以纤维素和木质素为主要成分的生物质的研究开发尤为重视。据估计,全球每年可产生的纤维素资源约为1500亿吨-2000亿吨,因此,利用生物质炼制生物燃料,特别是利用纤维素等糖生物资源生产燃料级乙醇将有望成为21世纪能源市场的新宠。山东大学与山东龙力生物科技有限公司共同研制开发以玉米芯残渣生产燃料乙醇就是一个例证。可以预言,开发用以高效转化糖类可再生资源生物技术,生产人类急需的生物燃料对构建可持续发展的循环型和谐社会,具有极其重要的意义和远大的发展前景。本研究方向围绕资源能源糖方面的应用进行糖工程技术的研发和技术集成。
近三年主要研究项目为:
(1)国家863项目“大肠杆菌的系统改造与琥珀酸的生产”,2006-2008。
(2)教育部重点项目“利用表面表达系统生产环糊精”,2005-2007。
(3)国家发改委生物质工程高技术产业化专项:酶解工业纤维废渣生产乙醇产业化示范工程。
(4)国家科技支撑计划项目:木质纤维素生产功能糖产品及其综合利用。
(5)国家自然科学基金面上项目(30570049)斜卧青霉胞外生物质降解酶的表达调控研究,2006-2008。
(6)国家重点基础研究发展计划(973计划)课题(2003CB716006):生物催化和生物转化中关键问题的基础研究----糖苷酶及其催化反应特性,2003-2007。
(7)国家863计划资源环境领域前沿探索课题(2002AA649110):绿色生物制浆造纸新技术研究,2002-2004。
(8)国家自然科学基金面上项目(30270044)利用脉孢菌直接转化生物质为乙醇的基础研究,2003-2005。